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首次发现:肠菌竟能把抑癌p53掰成促癌p53!_头头体育下载
本文摘要:图片Ben-Neriah领衔 的研究团队,在《大自然》杂志上公开发表了一项突破性研究成果。

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图片Ben-Neriah领衔 的研究团队,在《大自然》杂志上公开发表了一项突破性研究成果。  他们找到两种少见 的功能获得性促癌p53变异,实质上有很强 的抑癌能力,甚至比长时间p53更加强劲,只不过在肠道微生物新陈代谢产物没食子酸等 的影响下,这两种突变型p53极强 的抑癌能力被几乎避免,最后造成肿瘤进展不不受掌控。

  Ben-Neriah团队 的这个找到不仅说明了为什么小肠癌很少见,但结直肠癌毕竟 人类因癌症丧生 的主要原因;还证实了促癌基因突变只不过有很强 的可塑性,以及装载这些变异 的细胞所处 的微环境,要求了变异 的确实功能。论文图片  在医学界,有个问题仍然后遗症着医生们,那就是 肠癌为什么好湿疹结直肠(占到98%),而小肠癌却十分少见(2%)。

  Ben-Neriah团队也仍然在思维这个问题,他们实在有可能是 肠道微生物在背后捣鬼,因为互为较而言,小肠肠道微生物较少,而结直肠微生物非常丰富。  为了检验上述猜测,Ben-Neriah和他 的同事将两个人类中最少见 的p53变异(R175H和R273H,对应小鼠p53 的R172H和R270H)引进小鼠肠道。

我们都告诉p53是 最重要 的抑癌蛋白,由TP53基因编码,而p53 的功能缺陷变异以及功能取得变异,是 癌症再次发生和进展 的最重要原因。  为了缜密起见,研究人员将p53变异引进到两种WNT驱动 的肠癌小鼠模型中(ApcMin/+和Csnk1a1肠道诱导缺陷)。结果让他们激动,因为十分好 的重现了医生在临床上仔细观察到 的现象:p53变异 的引进,在有所不同 的肠段展现出出有相反忽略 的表型,结肠和结肠(远端肠道)上皮高度发育不良和炎症,而十二指肠和空肠(近端肠道)则展现出出有长时间 的炎症水平。

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空肠(上)和结肠(下)不受突变型p53 的影响  更进一步研究小鼠肠道 的肿瘤构成特点之后,研究人员指出,突变型p53 的促癌起到或许在某些条件下被翻转了。  这到底是 为什么呢?  在长时间情况下,没再次发生变异 的p53蛋白是 通过mRNA转录抗增殖和胆细胞死亡基因(如:p21和Bax)充分发挥抑癌 的起到,那Ben-Neriah团队引进 的变异p53有可能是 新的取得了mRNA转录起到。  不过,研究结果夺权了这一庞加莱。因为与没变异 的p53比起,有R172H变异 的p53与染色质 的相互作用完全几乎被避免,显然没有办法构建mRNA转录。

基于这个数据,研究人员指出,变异p53在空肠中 的肿瘤抑制作用不是 基于mRNA转录。  在另一种ApcMin/+小鼠模型中,研究人员找到了一样 的规律:p53 R172H变异 的引进,造成结肠肿瘤发生激增,但减低了近端肠道 的肿瘤开销。

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在另一个模式小鼠 的空肠和结肠重现之前 的研究成果  既然变异 的p53抑癌起到与长时间p53不一样,那么这背后 的机制到底是 什么呢?  在先前 的研究中,Ben-Neriah和他 的同事找到,本研究引进 的突变型p53能增加mRNA因子TCF4与染色质 的融合,进而诱导WNT通路 的转录,最后构建诱导肿瘤发生和生长 的起到。  而且他们还通过将变异 的p53转至腺瘤类器官中,研究了突变型p53 的抑癌起到,结果显示突变型p53 的抑癌效果近优于长时间p53。

类器官研究证实了突变型p53极强 的抑癌能力  此外,研究人员还找到,突变型p53在结肠中或许也能充分发挥抑癌起到。这指出,是 时候研究肠道微生物对p53功能 的影响了。  最必要 的办法就是 用抗生素清理肠道微生物,而且这个操作者效果十分明显。

  研究人员注意到,只有转至突变型p53 的小鼠不受抗生素 的影响:用抗生素之后,结肠和结肠中仔细观察到 的发育不良消失了,而且肠道 的身体健康状态也显得更佳了。抗生素(ABX)对突变型p53表型 的影响  从分子和细胞水平上看 的话,用于抗生素之后,装载突变型p53 的肠道细胞促癌 的WNT通路转录增加,结肠和结肠中 的细胞增殖增加。

  以上数据指出,显然是 肠道微生物将突变型p53 的强力抑癌起到转换成了促癌起到。  那么肠道微生物又是 如何做 的呢?  按照以往 的经验,问题应当经常出现在肠道微生物 的新陈代谢产物上。  于是 Ben-Neriah和他 的同事对小鼠肠道微生物新陈代谢产物做到了检验,并分为4大类:短链脂肪酸(丁酸盐和己酸盐等)、脂质衍生物(巯基胆酸盐等)、异硫氰酸盐(sulforaphane等)和多酚类(尿石素B,冬青花酸和没食子酸等)。

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  然后分别用四类新陈代谢产物处置装载突变型p53 的肿瘤类器官,仔细观察类器官形态、细胞分裂能力,以及WNT通路活性 的变化。  结果只有多酚类新陈代谢产物有起到。更进一步深入研究之后,将目标增大到了没食子酸。

  也就是 说道,只有没食子酸能提升装载变异p53类器官 的细胞分裂能力,和WNT通路 的活性。更加最重要 的是 ,没食子酸 的这种能力是 特异性 的。而且,除去没食子酸4天之后,装载突变型p53 的肿瘤类器官,就丧失了细胞分裂能力,形态恢复正常,WNT通路 的活性也上升。  这解释,没食子酸 的持续不存在是 避免突变型p53抑癌能力所必须 的。

持续供应没食子酸(GA)和除去没食子酸对类器官形态 的影响  随后研究人员在体内探寻了没食子酸 的产于,剩是 细菌 的结肠果然比细菌较少 的空肠浓度低,这也间接证实了之前 的找到。  据理解,目前早已在人体内找到两种能产生没食子酸 的细菌,它俩是 植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌[6]。这两种细菌主要利用莽草酸脱氢酶(SDH)制备没食子酸。  研究人员还分析了小鼠空肠、结肠和结肠中SDH基因 的金属量,也显然是 空肠较少,结肠和结肠多。

  当研究人员用没食子酸进食被抗生素处置过 的突变型p53小鼠之后,突变型p53 的抑癌活性就几乎消失了,小鼠 的结肠和结肠显得过度炎症,经常出现非常丰富 的高等级发育不良灶,WNT通路 的基因在整个结肠和结肠中被高度转录。  总 的来说,这个研究指出p53变异具备很强 的可塑性,而且肠道微生物在塑造成p53变异功能方面有最重要起到。

  “从科学上谈,这是 一个新领域,”Ben-Neriah说道,“微生物组对癌症变异影响 的程度让我们惊讶,在某些情况下,甚至是 几乎转变了变异 的性质。”  这个研究提醒,那些结直肠癌高危人群有可能要注目他们肠道菌群 的变化,并且在不吃没食子酸含量非常丰富 的食物时,必须三思而行。


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